Ученые выявили фактор, который управляет генами, вызывающими рак простаты
Исследователи из онкологического центра имени Рогеля при Мичиганском университете здравоохранения обнаружили основную причину, по которой нормальный белок дает сбой и способствует развитию рака.
Они обнаружили, что белок NSD2 изменяет функцию андрогенового рецептора, важного регулятора нормального развития простаты. Когда андрогеновый рецептор связывается с NSD2, это вызывает быстрое деление и рост клеток, что приводит к раку простаты. Исследование, опубликованное в Nature Genetics, может предложить новый способ терапевтического воздействия на рак простаты.
Результаты исследования проливают свет на ранее не понятый феномен. Нормальная функция андрогенового рецептора — определять развитие простаты. Он приказывает клеткам прекратить рост и поддерживать нормальную простату. Но при раке андрогеновый рецептор делает противоположное: он приказывает клеткам продолжать расти и управлять развитием рака.
«Наше исследование является одним из первых молекулярных объяснений этой функциональной двойственности рецептора андрогена», — сказал первый автор исследования Абхиджит Паролия из Мичиганской медицинской школы. «NSD2 — это специфический для рака коллаборатор рецептора андрогена, который по сути перестраивает свою активность для поддержки развития рака простаты».
Исследователи начали с скрининга CRISPR, чтобы найти кофакторы, вовлеченные в рецептор андрогенов и рак простаты. Они исследовали энхансеосому, комплекс из множества белков, включая факторы транскрипции и другие эпигенетические факторы, которые собираются на ДНК в определенных местах, чтобы управлять экспрессией генов. Это было противопоставлено тому, что называется нео - энхансеосомой. Это аналогичный механизм, но факторы транскрипции, вызывающие рак, проникают внутрь, реорганизуют тщательную сборку и управляют экспрессией программ, вызывающих рак.
Андрогенный рецептор обычно располагается вдоль определенной линии участков в ДНК. Когда присутствует NSD2, он перестраивает место расположения андрогенного рецептора «энхансеосома» на ДНК, размещая его рядом с участками, занятыми известными генами и драйверами, вызывающими рак.
«Это механизм вокруг генов, которые, как мы знаем, участвуют в развитии рака простаты, включая рецептор андрогенов, ERG и FOXA1. Все они используют этот механизм для регуляции онкогенной экспрессии. Сейчас мы работаем над тем, чтобы косвенно воздействовать на интересующие нас гены, воздействуя на эти эпигенетические компоненты, такие как NSD2», — сказал соавтор исследования Арул М. Чиннайян из Мичиганской медицинской школы.
Исследователи обнаружили, что NSD2 экспрессируется в клетках рака простаты, но не в нормальных клетках простаты. Ранее было известно, что NSD2 участвует в метастатическом раке простаты. Это первое исследование, показывающее, что он имеет основополагающее значение для самой ранней стадии развития рака простаты.
Команда использовала несколько методов для подавления или остановки экспрессии NSD2 в клетках рака простаты и обнаружила, что это возвращает клетки в более нормальное состояние, замедляя рост и распространение раковых клеток, но не устраняя рак. Они обнаружили, что связанный белок под названием NSD1 работает вместе с NSD2.
Соединение, которое разрушает как NSD1, так и NSD2, успешно уничтожило линии клеток рака простаты. Деградатор нацелен на раковые клетки, не затрагивая нормальные клетки. Требуется больше работы по совершенствованию деградатора, поскольку первоначальную версию не удалось перенести на модель мышей.
«Разрушая NSD1 и NSD2, мы можем более целенаправленно воздействовать на рак и избегать нормальных тканей», — сказал Чиннайян. «Наше исследование предполагает, что если мы сможем разработать агенты, нацеленные на NSD1/2, их можно будет потенциально комбинировать с одобренными FDA антагонистами андрогеновых рецепторов и оказывать синергический эффект в плане лечения».
Обсудим?
Смотрите также:
